經(jīng)典增加碳原子的合成方法

在有機(jī)化合物的合成過程中，經(jīng)常會遇到增長一個(gè)碳-碳鍵的反應(yīng)。按照反應(yīng)底物的不同，這類反應(yīng)可以分為由芳環(huán)增加碳原子和由直鏈烷烴延長碳鏈；按照反應(yīng)產(chǎn)物的不同，這類反應(yīng)可以分為生成羧酸或者酯，生成醛基，生成氰基，生成多一個(gè)碳原子的氨基，生成多一個(gè)碳原子的羥基等反應(yīng)類型。這類反應(yīng)的常用試劑有：CO2，CO，DMF-DMA，氰化物，甲醛或者多聚甲醛，硝基甲烷，重氮甲烷等。

1. 插羰反應(yīng)

1.1 與CO2 插羰

用強(qiáng)堿拔掉芳環(huán)上的鹵素，然后與CO2 反應(yīng)生成芳基甲酸。例如：

該反應(yīng)的大概歷程是：i-PrMgBr 先與芳香鹵代物生成芳基格式試劑，然后芳基格式試劑再和CO2 反應(yīng)。

1.2 與CO 插羰

芳香鹵代物在鈀催化下可以與CO 發(fā)生類似于Buchwald 的反應(yīng)，生成甲酸酯。例如：

該反應(yīng)的大致機(jī)理如下：

2. 芳環(huán)上的甲酰化反應(yīng)

2.1 強(qiáng)堿，DMF 法

用強(qiáng)堿拔掉芳環(huán)上的鹵素，然后與DMF 反應(yīng)生成醛基，這個(gè)反應(yīng)需要低溫, 無水無氧操作。例如：

2.2 Vilsmeier-Haack 反應(yīng)

用DMF 和POCl3 使芳環(huán)甲酰化的反應(yīng)。例如：

2.3 Reimer-Tiemann 反應(yīng)

該反應(yīng)只適合在酚羥基的鄰位上醛基。例如：

以上介紹了三種常用甲酰化方法，這三種方法分別適應(yīng)于含不同取代基的底物的甲酰化, 應(yīng)該根據(jù)底物的不同選用合適的方法。

3. 與氰化物反應(yīng)

利用直鏈鹵代物與氰化物反應(yīng)是合成增長一個(gè)碳鏈的伯胺的常用方法。例如：

芳香鹵代物也可以和氰化物反應(yīng)，生成的芳基乙腈可以水解成酸或者還原成胺。例如：

4. Henry 反應(yīng)

在微量堿的存在下，伯或仲硝基烷的α-活潑亞甲基可與醛類發(fā)生類似羥醛縮合的反應(yīng)，生成硝基醇類化合物，然后脫水生成雙鍵。該反應(yīng)也可以合成增長一個(gè)碳鏈的伯胺。例如：

5. DMF-DMA 或者HC(OEt)3 參與的反應(yīng)

親核試劑與DMF-DMA 或者HC(OEt)3 反應(yīng)以后，生成的與雙鍵相連的N,N 二甲基或者甲氧基，是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，被廣泛的用來做芳香雜環(huán)。例如：

6. 與甲醛或多聚甲醛反應(yīng)

用親核試劑與甲醛或者多聚甲醛反應(yīng)是合成增長一個(gè)碳鏈的伯醇的常用方法。例如：

7. HCOOMe 或者碳酸二甲酯參與的反應(yīng)

含有α-活潑亞甲基的化合物可以與甲酸甲酯或者碳酸二甲酯發(fā)生類似于Claisen Condensation 的反應(yīng)，生成的產(chǎn)物可以用來構(gòu)建芳香雜環(huán)。例如：

8. Arndt-Eistert Synthesis（Wolff Rearrangement）

該反應(yīng)是一類羧酸的同系化反應(yīng)，是一種非常有用的增長羧酸碳鏈的合成方法。羧酸首先轉(zhuǎn)化為酰氯，再與重氮甲烷反應(yīng)形成重氮酮，重氮酮在適當(dāng)試劑和催化劑的作用下重排，失去氮?dú)舛纬梢蚁┩悾ㄔ摬椒磻?yīng)被稱為Wolff Rearrangement），乙烯酮與水、醇、氨或胺類反應(yīng)即得到比原來的羧酸多一個(gè)亞甲基的羧酸或其衍生物。